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Tarka ATTENZIONE: tossicità fetale Quando viene rilevata la gravidanza, interrompere Tarka appena possibile. I farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina possono causare lesioni e morte del feto in via di sviluppo (vedi AVVERTENZE: fetale Tossicità). Tarka Descrizione Tarka (trandolapril / verapamil cloridrato ER) combina una formulazione a rilascio lento di un calcio-antagonista, cloridrato verapamil, e una formulazione a rilascio immediato di un inibitore dell'enzima di conversione, trandolapril. verapamil Componente Verapamil cloridrato è descritta chimicamente come benzeneacetonitrile, & alfa; [3 - [[2- (3,4-dimetossifenil) etil] metilammino] propil] -3, 4-dimethoxy - & alpha ;-( 1-metiletil) cloridrato. La sua formula empirica è C 27 H 38 N 2 O 4 HCl e la sua formula di struttura è: Verapamil cloridrato è una polvere cristallina quasi bianca, con un peso molecolare di 491,08. È solubile in acqua, cloroformio e metanolo. E 'praticamente privo di odore, con un sapore amaro. trandolapril Componente Trandolapril è il profarmaco estere etilico di un nonsulfhydryl enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), trandolaprilat. È chimicamente definito (2S, 3AR, 7AS) -1 - [(S) - N - [(S) -1-carbossi-3-fenilpropil] alanil] acido esaidro-2-indolinecarboxylic, estere 1-etile. La sua formula empirica è C 24 H 34 N 2 O 5 e la sua formula di struttura è: Trandolapril è una polvere bianca o quasi bianca con un peso molecolare di 430,54. È solubile (& gt; 100 mg / ml) in cloroformio, diclorometano e metanolo. compresse Tarka sono formulati per somministrazione orale, contenenti verapamil cloridrato come una formulazione a rilascio controllato e trandolapril come formulazione a rilascio immediato. I dosaggi sono trandolapril 2 mg / verapamil cloridrato ER 180 mg, trandolapril 1 mg / verapamil cloridrato ER 240 mg, trandolapril 2 mg / verapamil cloridrato ER 240 mg, e trandolapril 4 mg / verapamil cloridrato ER 240 mg. Le compresse contengono anche i seguenti ingredienti: amido di mais, docusato di sodio, etanolo, idrossipropilcellulosa, ipromellosa, lattosio monoidrato, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, polietilenglicole, povidone, acqua depurata, biossido di silicio, alginato di sodio, sodio stearil fumarato, sintetica ossidi di ferro, talco, e biossido di titanio. Tarka - Farmacologia Clinica cloridrato Verapamil e trandolapril sono stati utilizzati singolarmente e in combinazione per il trattamento dell'ipertensione. Per i quattro punti di forza di dosaggio, l'effetto antipertensivo della combinazione è di circa additiva ai singoli componenti. verapamil Componente Verapamil è un calcio-antagonista che esercita i suoi effetti farmacologici modulando l'afflusso di calcio ionico attraverso la membrana cellulare della muscolatura liscia arteriosa e in conductile e contrattili cellule miocardiche. Verapamil esercita effetti antipertensivi diminuendo la resistenza vascolare sistemica, di solito senza diminuzione ortostatica della pressione sanguigna o tachicardia riflessa. Durante l'esercizio fisico isometrico o dinamica, verapamil non altera la funzione cardiaca sistolica nei pazienti con funzione ventricolare normale. Verapamil non altera i livelli sierici di calcio totale. trandolapril Componente Trandolapril è de-esterificato nel suo metabolita diacido, trandolaprilat. Entrambi inibiscono enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) in soggetti umani e negli animali. Trandolaprilat è di circa 8 volte più potente del trandolapril. ACE è una peptidildipeptidasi che catalizza la conversione dell'angiotensina I del vasocostrittore, l'angiotensina II. L'angiotensina II stimola anche la secrezione di aldosterone dalla corteccia surrenale. L'inibizione dell'ACE si traduce in una diminuzione dell'angiotensina II nel plasma, che porta ad una diminuzione dell'attività vasopressoria e alla diminuzione della secrezione di aldosterone. Quest'ultima riduzione può causare un piccolo aumento di potassio sierico. In studi clinici controllati, il trattamento con Tarka ha indotto aumenti medi del potassio di 0,1 mEq / L (vedi PRECAUZIONI). La rimozione di angiotensina II feedback negativo sulla secrezione della renina porta ad un aumento dell'attività della renina plasmatica (PRA). ACE è identico alla chinasi II, un enzima che degrada la bradichinina. Sia aumento dei livelli di bradichinina, un potente peptide vasodilatatore, giocano un ruolo nell'effetto terapeutico di Tarka ancora da chiarire. Mentre il meccanismo attraverso il quale trandolapril abbassa la pressione sanguigna si crede di essere principalmente la soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, trandolapril ha un effetto efficace anche nei pazienti con ipertensione a bassa renina. Trandolapril è un antiipertensivo efficace in tutte le gare studiati. Entrambi i pazienti di razza nera (di solito un gruppo di renina prevalentemente basso) e pazienti non neri rispondono a 2-4 mg di trandolapril. Farmacocinetica e il metabolismo A seguito di una singola dose orale di Tarka in soggetti sani, le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte entro 0,5-2 ore per trandolapril ed entro 4-15 ore per verapamil. Le concentrazioni plasmatiche di picco della desmetil metabolita attivo di verapamil, norverapamil, vengono raggiunte entro 5-15 ore. Scissione del gruppo estere converte trandolapril al suo attivo diacido metabolita, trandolaprilat, che raggiunge le concentrazioni plasmatiche di picco entro 2-12 ore. La farmacocinetica di trandolapril e trandolaprilat non vengono modificati quando trandolapril è somministrato in associazione con verapamil, rispetto alla monoterapia. L'AUC e la Cmax sia per il verapamil e norverapamil sono aumentati quando 240 mg di verapamil a rilascio controllato è somministrato in concomitanza con 4 mg trandolapril. L'aumento della C max è 54 e il 30% e l'AUC è aumentata del 65 e 32% rispettivamente per verapamil e norverapamil,. La somministrazione di Tarka 4/240 (4 mg trandolapril e 240 mg verapamil cloridrato ER) con un pasto ad alto contenuto di grassi non altera la biodisponibilità di trandolapril mentre le concentrazioni di picco verapamil e l'area sotto la curva (AUC) diminuisce del 37% e del 28%, rispettivamente, . Il cibo diminuisce quindi verapamil biodisponibilità e il tempo al picco della concentrazione plasmatica sia per il verapamil e norverapamil hanno un ritardo di circa 7 ore. Entrambi gli isomeri ottici di verapamil sono ugualmente colpiti. L'emivita di eliminazione di trandolapril è di circa 6 ore. Allo stato stazionario, l'emivita effettiva di trandolaprilat è di 22,5 ore. Come tutti gli Ace inibitori, trandolaprilat ha anche una fase di eliminazione terminale prolungata, che coinvolge una piccola frazione di farmaco somministrato, probabilmente rappresentano vincolante al plasma e ACE tissutale. L'emivita terminale di verapamil è 6-11 ore. Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state dei due componenti vengono raggiunti dopo circa una settimana di somministrazione unica giornaliera di Tarka. Allo stato stazionario, le concentrazioni plasmatiche di verapamil e trandolaprilat sono fino a due volte superiori rispetto a quelle osservate dopo una singola dose orale Tarka. La farmacocinetica di verapamil e trandolaprilat sono significativamente diversi nei pazienti anziani (& ge; 65 anni) rispetto ai soggetti più giovani. La biodisponibilità di verapamil e norverapamil sono aumentati di 87% e 77%, rispettivamente, e quella di trandolapril di circa il 35% negli anziani. AUC sono circa il 80% e il 35% superiore, rispettivamente. Con la formulazione a rilascio immediato, più del 90% della dose somministrata per via orale è assorbita con una concentrazione plasmatica di picco di verapamil osservato 1 a 2 ore dopo la somministrazione. Un tasso ritardato ma simile grado di assorbimento si registra per la formulazione a rilascio prolungato rispetto alla formulazione a rilascio immediato. A causa del rapido biotrasformazione di verapamil durante il primo passaggio attraverso il circolo portale, biodisponibilità assoluta varia dal 20% al 35%. esiste una correlazione lineare tra dose verapamil e le concentrazioni plasmatiche. Ai primi di titolazione della dose con verapamil, esiste una relazione tra le concentrazioni plasmatiche di verapamil e prolungamento dell'intervallo PR. Tuttavia, durante la somministrazione cronica, questo rapporto può scomparire. Nessuna relazione è stata stabilita tra le concentrazioni plasmatiche di verapamil e riduzione della pressione sanguigna. In soggetti sani, verapamil somministrato per via orale viene ampiamente metabolizzato nel fegato. Dodici sono stati identificati metaboliti nel plasma; tutti tranne norverapamil sono presenti solo in tracce. Circa il 70% della dose somministrata è escreto sotto forma di metaboliti nelle urine e il 16% o più nelle feci entro 5 giorni. L'escrezione urinaria di immodificata è circa 3% al 4% della dose. Verapamil è di circa il 90% legato alle proteine plasmatiche. Nei pazienti con insufficienza epatica, la clearance verapamil è ridotta di circa il 30% e l'emivita di eliminazione è prolungata fino a 14 a 16 ore (vedi PRECAUZIONI). Nei pazienti con disfunzione epatica, potrebbe essere necessario un aggiustamento del dosaggio. Negli anziani (& ge; 65 anni), la clearance verapamil è ridotta con conseguente aumento di emivita di eliminazione. Dopo somministrazione orale di trandolapril, la biodisponibilità assoluta di trandolapril è circa il 10% come trandolapril e il 70% come trandolaprilat. Le concentrazioni plasmatiche di trandolaprilat ma non aumento trandolapril in proporzione alla dose. Le concentrazioni plasmatiche di trandolaprilat declino in maniera trifasica. La fase di eliminazione terminale più prolungato rappresenta probabilmente una piccola frazione della dose saturably legato al ACE. Dopo una dose orale di trandolapril radiomarcato, l'escrezione di trandolapril e metaboliti rappresentano il 33% della dose nelle urine e circa il 66% nelle feci. Meno dell'1% della dose è escreta nelle urine come farmaco immodificato. proteine sieriche legame di trandolapril è circa l'80%, ed è indipendente dalla concentrazione. Il legame di trandolaprilat è concentrazione-dipendente, che varia da 65% a 1000 ng / mL al 94% a 0.1 ng / mL, che indica la saturazione di legarsi con concentrazione crescente. Rispetto ai soggetti normali, le concentrazioni plasmatiche di trandolapril e trandolaprilat sono circa 2 volte superiori e la clearance renale è ridotta di circa il 85% nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml / min e nei pazienti in emodialisi. aggiustamento del dosaggio è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). In seguito a somministrazione orale in pazienti con lieve o moderata cirrosi alcolica, le concentrazioni plasmatiche di trandolapril e trandolaprilat erano, rispettivamente, 9 volte e 2 volte maggiore che nei soggetti normali, ma l'inibizione dell'attività dell'ACE non è stata influenzata. dosi più basse devono essere considerati nei pazienti con insufficienza epatica (vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). farmacodinamica Verapamil non interferisce con ACE inibizione da trandolapril. Trandolapril non altera l'effetto di verapamil sulla conduzione intra-cardiaca. Verapamil dilata il principale arterie coronarie e arteriole coronariche, sia nelle regioni normali e ischemiche, ed è un potente inibitore di spasmo coronarico. Questa proprietà aumenta l'apporto di ossigeno al miocardio in pazienti con spasmo coronarico, ed è responsabile per l'efficacia del verapamil in vasospastica angina instabile nonché (o variante di Prinzmetal) a riposo. Verapamil regolarmente riduce la resistenza sistemica totale (post-carico) dilatando arteriole periferiche. Diminuendo l'afflusso di calcio, verapamil prolunga il periodo refrattario effettivo all'interno del nodo AV e rallenta la conduzione AV in maniera tasso legati. ritmo sinusale normale di solito non è influenzato, ma nei pazienti con sindrome del seno malato, verapamil può interferire con la generazione del nodo del seno impulso e può indurre arresto sinusale o blocco seno-atriale. Blocco atrioventricolare può verificarsi in pazienti senza preesistenti difetti di conduzione (vedi AVVERTENZE). Verapamil non altera il normale potenziale d'azione atriale o tempo di conduzione intraventricolare, ma deprime l'ampiezza, la velocità di depolarizzazione e conduzione nelle fibre atriali depresse. Verapamil può abbreviare il periodo refrattario effettivo anterograda di tratti di bypass accessori. L'accelerazione della frequenza ventricolare e / o fibrillazione ventricolare è stata riportata in pazienti con flutter atriale o di fibrillazione atriale e un percorso AV accessorio coesistenti in seguito alla somministrazione di verapamil (vedi AVVERTENZE). Emodinamica e infarto del Metabolismo: Verapamil riduce il postcarico e la contrattilità miocardica. Migliorata ventricolare sinistra funzione diastolica nei pazienti con stenosi ipertrofica idiopatica subaortica (IHSS) e quelli con malattia coronarica è stato osservato anche con la terapia verapamil. Nella maggior parte dei pazienti, inclusi quelli con malattia cardiaca organica, l'azione inotropa negativa di verapamil si contrappone una riduzione dell'indice di post-carico e cardiaco è di solito non ridotto. Tuttavia, nei pazienti con grave disfunzione ventricolare sinistra (per esempio, pressione di cuneo polmonare circa 20 mmHg o frazione di eiezione inferiore al 30%), o nei pazienti che assumono beta-adrenergici agenti o altri farmaci cardio-depressivi, potrebbe verificarsi un deterioramento della funzione ventricolare blocco (vedi PRECAUZIONI - Interazioni con altri farmaci). Pulmonary Function: Verapamil non induce broncocostrizione e, di conseguenza, non compromette la funzione ventilatoria. Dopo una singola dose di 2 mg di trandolapril, inibizione dell'attività raggiunge un massimo (70-85%) a 4 ore a circa il 10% calo a 24 ore. Otto giorni dopo la somministrazione, ACE-inibitori è ancora il 40%. Quattro studi dose-risposta controllati con placebo sono stati condotti utilizzando somministrazione orale una volta al giorno di trandolapril in dosi 0,25-16 mg al giorno in 827 pazienti di razza nera e non-neri con ipertensione lieve-moderata. Il dosaggio una volta al giorno minima efficace era 1,0 mg in pazienti non neri e 2,0 mg in pazienti di razza nera. Ulteriori diminuzioni della depressione in posizione supina pressione arteriosa diastolica sono stati ottenuti in pazienti non-neri con dosi più alte, e nessuna ulteriore risposta è stato visto con dosi superiori a 4 mg (fino a 16 mg). L'effetto antipertensivo po 'diminuito al termine dell'intervallo di dosaggio. Durante la terapia cronica, la massima riduzione della pressione arteriosa con qualsiasi dose viene raggiunta entro una settimana. Dopo 6 settimane di monoterapia in studi clinici controllati con placebo nei pazienti con lieve o moderata ipertensione, una volta al giorno dosi di 2-4 mg abbassato in posizione supina o in piedi sistolica / diastolica pressione arteriosa 24 ore dopo la somministrazione di una media 7-10 / 4-5 mmHg di seguito le risposte placebo nei pazienti non neri. Una volta che dosi giornaliere di 2 a 4 mg abbassano la pressione del sangue 4-6 / 3-4 mmHg sotto risposte placebo nei pazienti di razza nera. Studi clinici Negli studi clinici controllati, una volta dosi giornaliere di Tarka, trandolapril 4 mg / verapamil HCl ER 240 mg o trandolapril 2 mg / verapamil HCl ER 180 mg, diminuzione corretto per il placebo pressione seduti (sistolica / diastolica) 24 ore dopo la somministrazione di circa 7- 12 / 6-8 mmHg. Ciascuno dei componenti di Tarka aggiunta all'effetto antipertensivo. Gli effetti del trattamento sono stati coerenti tra i gruppi di età (& lt; 65, & ge; 65 anni) e sesso (maschio, femmina). riduzioni della pressione sanguigna erano significativamente maggiore per la combinazione Tarka 4/240 rispetto per uno dei componenti usati da soli. Gli effetti antipertensivi di Tarka hanno continuato durante la terapia per almeno 1 anno. Indicazioni e impiego per Tarka Tarka è indicato per il trattamento dell'ipertensione. Questo farmaco combinazione fissa non è indicato per la terapia iniziale dell'ipertensione (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Nel usando Tarka, occorre tenere in considerazione il fatto che un inibitore dell'enzima di conversione, captopril, ha causato agranulocitosi, in particolare nei pazienti con insufficienza renale o malattia vascolare del collagene, e che i dati disponibili non sono sufficienti per dimostrare che trandolapril non ha rischio simile (vedi AVVERTENZE - neutropenia / agranulocitosi). Controindicazioni Tarka è controindicato nei pazienti ipersensibili a qualsiasi ACE inibitore o verapamil. A causa della componente verapamil, Tarka è controindicato in: disfunzione ventricolare sinistra grave (vedi AVVERTENZE). Ipotensione (pressione sistolica inferiore a 90 mmHg) o di shock cardiogeno. sindrome del seno malato (tranne che in pazienti con un pacemaker ventricolare artificiale funzionante). blocco AV di secondo o terzo grado (tranne che in pazienti con un pacemaker ventricolare artificiale funzionante). I pazienti con flutter atriale o di fibrillazione atriale e un tratto accessorio di bypass (ad esempio di Wolff-Parkinson-White, sindrome di Lown-Ganong-Levine) (vedi AVVERTENZE). A causa della componente trandolapril, Tarka è controindicato nei pazienti con una storia di angioedema correlato ad un precedente trattamento con un enzima (ACE) dell'enzima di conversione dell'angiotensina. Non co-amministrare aliskiren con Tarka nei pazienti con diabete (vedi PRECAUZIONI, interazioni farmacologiche). Avvertenze Insufficienza cardiaca Verapamil ha un effetto inotropo negativo che, nella maggior parte dei pazienti, è compensata dalla sua riduzione del post-carico (diminuzione sistemiche vascolari resistenza) proprietà senza una perdita di valore netto di prestazioni ventricolare. Nell'esperienza clinica con 4.954 pazienti, 87 (1,8%) hanno sviluppato insufficienza cardiaca congestizia o edema polmonare. Verapamil deve essere evitato in pazienti con grave disfunzione ventricolare sinistra (ad esempio, la frazione di eiezione inferiore al 30%, pressione polmonare superiore a 20 mmHg, o gravi sintomi di insufficienza cardiaca) e nei pazienti con qualsiasi grado di disfunzione ventricolare se stanno assumendo un adrenergici beta bloccante (vedi PRECAUZIONI - Interazioni con altri farmaci). I pazienti con disfunzione ventricolare più lieve dovrebbero, se possibile, essere controllati con dosi ottimali di digitale e / o diuretici prima del trattamento verapamil (interazioni di nota con digossina sotto: PRECAUZIONI). Trandolapril, come un ACE inibitore, può causare ipotensione eccessiva nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (vedi AVVERTENZE - ipotensione). Ipotensione Di tanto in tanto, l'azione farmacologica di verapamil può produrre una diminuzione della pressione arteriosa al di sotto dei livelli normali, che possono provocare vertigini o ipotensione sintomatica. Trandolapril può causare ipotensione sintomatica. Come altri ACE-inibitori, trandolapril è raramente stato associato ad ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata. ipotensione sintomatica è più probabile che si verifichi in pazienti che sono sale - o volume-impoverito in seguito a trattamento prolungato con diuretici, dieta iposodica, dialisi, diarrea o vomito. Volume e / o la deplezione di sale deve essere corretta prima di iniziare il trattamento con trandolapril (vedi PRECAUZIONI - Interazioni con altri farmaci e reazioni avverse). In studi controllati, l'ipotensione è stata osservata nel 0,6% dei pazienti trattati con una combinazione di trandolapril e verapamil HCl ER. Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia concomitante, con o senza insufficienza renale associata, la terapia con ACE-inibitori possono causare ipotensione eccessiva, che può essere associata con oliguria o azotemia e, raramente, con insufficienza renale acuta e morte (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Se si verifica ipotensione sintomatica, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, soluzione fisiologica può essere somministrato per via endovenosa. Una risposta ipotensiva transitoria non rappresenta una controindicazione ad ulteriori dosi; tuttavia, dovrebbero essere considerate dosi inferiori di verapamil HCl ER e / o trandolapril o ridotto terapia diuretica concomitante. Elevati enzimi epatici / insufficienza epatica Sono stati segnalati aumenti delle transaminasi con e senza aumenti concomitanti della fosfatasi alcalina e bilirubina. Tali prospetti sono stati talvolta transitori e possono scomparire anche a fronte di un trattamento continuato verapamil. Diversi casi di danno epatocellulare correlato al verapamil sono state dimostrate da rechallenge; la metà di questi ha avuto sintomi clinici (malessere, febbre e dolore al quadrante superiore o / destra) oltre a quote di SGOT, SGPT e della fosfatasi alcalina. ACE-inibitori raramente sono stati associati ad una sindrome di ittero colestatico, necrosi epatica fulminante, e la morte. Il meccanismo di questa sindrome non è noto. I pazienti trattati con ACE-inibitori che sviluppano ittero devono interrompere l'ACE inibitore e di ricevere un adeguato follow-up medico. anomalie del fegato sono stati osservati nel 3,2% dei pazienti trattati con qualsiasi delle diverse combinazioni di dosi trandolapril / verapamil. monitoraggio periodico della funzione epatica in pazienti che assumono Tarka è quindi prudente. Accessori Bypass Tract (Wolff-Parkinson-White o Lown-Ganong-Levine Sindromi) Alcuni pazienti con parossistica e / o fibrillazione atriale cronica o flutter atriale e un percorso coesistente accessorio AV hanno sviluppato una maggiore conduzione anterograda attraverso la via accessoria bypassando il nodo AV, producendo una rapida risposta ventricolare o fibrillazione ventricolare dopo aver ricevuto verapamil per via endovenosa (o digitale) . Anche se non è stato stabilito un rischio di questo che si verificano con verapamil per via orale, questi pazienti trattati con verapamil per via orale possono essere a rischio e il suo uso in questi pazienti è controindicato (vedere CONTROINDICAZIONI). Il trattamento è di solito DC-cardioversione. La cardioversione è stata utilizzata in modo sicuro ed efficace dopo verapamil per via orale. blocco atrioventricolare L'effetto di verapamil sulla conduzione AV e il nodo SA può portare a asintomatica blocco AV di primo grado e bradicardia transitoria, a volte accompagnata da ritmi di scappamento nodali. PR prolungamento dell'intervallo è correlato con concentrazioni plasmatiche di verapamil, specialmente durante le fasi di titolazione precoce della terapia. più elevati gradi di blocco AV, tuttavia, erano raramente (0,8%) hanno osservato. Contrassegnato blocco di primo grado o di sviluppo progressivo di secondo o terzo grado blocco AV richiede una riduzione del dosaggio o, in rari casi, l'interruzione del verapamil HCl e istituzione di una terapia appropriata a seconda della situazione clinica. I pazienti con cardiomiopatia ipertrofica (IHSS) In 120 pazienti con cardiomiopatia ipertrofica (la maggior parte di essi refrattari o intolleranti al propranololo) che hanno ricevuto la terapia con verapamil a dosi fino a 720 mg / die, una varietà di effetti avversi gravi sono stati osservati. Tre pazienti sono morti in edema polmonare; tutti avevano gravi sinistra ostruzione del flusso ventricolare e una storia passata di disfunzione ventricolare sinistra. Altri otto pazienti avevano edema polmonare e / o grave ipotensione; anormalmente elevato (oltre 20 mmHg) capillare pressione cuneo e un'ostruzione marcata efflusso del ventricolo sinistro erano presenti nella maggior parte di questi pazienti. Bradicardia sinusale si è verificata nel 11% dei pazienti, secondo grado blocco AV nel 4% e arresto sinusale nel 2%. Va apprezzato il fatto che questo gruppo di pazienti ha avuto una grave malattia con un alto tasso di mortalità. La maggior parte degli effetti negativi risposto bene a una riduzione del dosaggio e solo raramente ha fatto verapamil deve essere interrotto. Anafilattoide e reazioni eventualmente collegate Presumibilmente perché gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina influenzano il metabolismo degli eicosanoidi e polipeptidi, tra cui la bradichinina endogena, i pazienti trattati con ACE inibitori, tra cui trandolapril può essere soggetto a una varietà di reazioni avverse, alcuni dei quali gravi. Angioedema del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e laringe è stato riportato in pazienti trattati con ACE inibitori incluso trandolapril. I sintomi indicativi di angioedema o edema facciale si è verificato nel 0,13% dei pazienti trattati con Trandolapril. Due dei quattro casi sono stati risolti e pericolosa per la vita, senza trattamento o con farmaci (corticosteroidi). Angioedema associato ad edema della laringe può essere fatale. Se si verifica stridore laringeo o angioedema del viso, della lingua o della glottide, il trattamento con Tarka deve essere interrotto immediatamente, il paziente trattato in conformità con le cure mediche accettato e osservato con attenzione fino a quando il gonfiore scompare. Nei casi in cui il gonfiore è limitato al viso e alle labbra, la condizione si risolve generalmente senza trattamento; antistaminici possono essere utili per alleviare i sintomi. Qualora vi sia il coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe, può causare ostruzione delle vie aeree, la terapia d'emergenza, incluso ma non limitato alla soluzione di epinefrina per via sottocutanea 1: 1.000 (da 0,3 a 0,5 ml) deve essere prontamente somministrata (vedi Precauzioni e reazioni avverse) . I pazienti trattati con la somministrazione concomitante di un ACE-inibitore con un mTOR (mammalian target della rapamicina) inibitore (ad esempio temsirolimus, sirolimus, everolimus) possono essere ad aumentato rischio di angioedema. Reazioni anafilattoidi durante desensibilizzazione Due pazienti sottoposti desensibilizzazione trattamento con veleno di imenotteri, mentre trattati con ACE inibitori sostenuti reazioni anafilattiche pericolose per la vita. Negli stessi pazienti, queste reazioni non si è verificato quando gli ACE-inibitori sono stati trattenuti temporaneamente, ma ricomparivano quando gli ACE-inibitori sono stati inavvertitamente somministrato nuovamente. Reazioni anafilattoidi durante l'esposizione a membrana reazioni anafilattiche sono state segnalate in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso e trattati contemporaneamente con un ACE inibitore. reazioni anafilattiche sono state segnalate anche in pazienti sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità con l'assorbimento di solfato di destrano. Neutropenia / agranulocitosi Un altro ACE inibitore, captopril, ha dimostrato di causare agranulocitosi e depressione del midollo osseo raramente in pazienti con ipertensione non complicata, ma più frequentemente in pazienti con insufficienza renale, soprattutto se hanno anche una malattia collageno-vascolare, come il lupus eritematoso sistemico o sclerodermia. I dati disponibili da studi clinici di trandolapril o Tarka non sono sufficienti a dimostrare che trandolapril non causare agranulocitosi a tassi simili. Come con altri ACE-inibitori, il controllo periodico della conta dei globuli bianchi nei pazienti con malattia collageno-vascolare e / o malattia renale dovrebbe essere considerato. Tossicità fetale Gravidanza categoria D L'uso di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza riduce la funzione renale fetale e aumenta fetale e morbilità neonatale e morte. oligoidramnios risultanti possono essere associati a ipoplasia polmonare fetale e deformazioni scheletriche. I potenziali effetti negativi neonatali comprendono ipoplasia del cranio, anuria, ipotensione, insufficienza renale, e la morte. Quando viene rilevata la gravidanza, interrompere Tarka appena possibile. Questi risultati negativi sono di solito associati con l'uso di questi farmaci nel secondo e terzo trimestre di gravidanza. La maggior parte degli studi epidemiologici che esaminano le anomalie fetali dopo l'esposizione ad un uso antipertensivi nel primo trimestre non hanno farmaci distinti che agiscono sul sistema renina-angiotensina da altri agenti antipertensivi. Una gestione adeguata di ipertensione materna durante la gravidanza è importante per ottimizzare i risultati sia per la madre e per il feto. Nel caso insolito che non vi è adeguata alternativa alla terapia con farmaci che colpiscono il sistema renina-angiotensina per un determinato paziente, informare la madre del potenziale rischio per il feto. Effettuare esami ecografici seriali per valutare l'ambiente intra-amniotico. Se si osserva oligoidramnios, interrompere Tarka, a meno che non è considerato salvavita per la madre. test fetale può essere opportuno, in base alla settimana di gravidanza. I pazienti ei medici devono essere consapevoli, tuttavia, che oligoidramnios non possono essere visualizzati fino a dopo il feto ha subito lesioni irreversibili. Strettamente osservare i bambini con storie di esposizione in utero a Tarka per ipotensione, oliguria e iperkaliemia (vedere PRECAUZIONI - uso pediatrico). Dosi di 0,8 mg / kg / giorno (9,4 mg / m2 / giorno) nei conigli, 1000 mg / kg / giorno (7000 mg / m2 / giorno) nei ratti e 25 mg / kg / giorno (295 mg / m2 / giorno ) nelle scimmie cynomolgus non ha prodotto effetti teratogeni. Queste dosi rappresentano 10 e 3 volte (conigli), 1250 e 2564 volte (ratti), e 312 e 108 volte (scimmie) la dose massima prevista umana di 4 mg sulla base di peso corporeo e il corpo-superficie-superficie, rispettivamente, assumendo una 50 kg donna. Trandolapril in dosi di 0,8 mg / kg / giorno nei conigli, 100,0 mg / kg / giorno nei ratti e 25 mg / kg / die nelle scimmie cynomolgus (10, 1250, e 312 volte la dose massima umana proiettata, rispettivamente, assumendo una 50 kg donna) non ha prodotto effetti teratogeni. Precauzioni Uso in pazienti con ridotta funzionalità epatica Tarka non è stato valutato in soggetti con funzionalità epatica compromessa. Dal momento che il verapamil è altamente metabolizzato dal fegato, dovrebbe essere somministrata con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. disfunzione epatica grave prolunga l'emivita di eliminazione di verapamil a rilascio immediato di circa 14 a 16 ore; di conseguenza, circa il 30% della dose somministrata a pazienti con normale funzione epatica deve essere somministrato a questi pazienti. un attento monitoraggio per il prolungamento anomalo dell'intervallo PR o altri segni di effetti farmacologici eccessivi (vedi SOVRADOSAGGIO) deve essere effettuata. Le concentrazioni Trandolapril e trandolaprilat aumentare nei pazienti con funzionalità epatica compromessa. Uso in pazienti con funzionalità renale compromessa Tarka non è stato valutato nei pazienti con funzione renale compromessa. Circa il 70% della dose somministrata di verapamil è escreto sotto forma di metaboliti nelle urine. Verapamil non viene rimosso per emodialisi. Fino a quando saranno disponibili ulteriori dati, verapamil deve essere somministrata con cautela nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per il prolungamento anomalo dell'intervallo PR o altri segni di sovradosaggio (vedi SOVRADOSAGGIO). Come conseguenza dell'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, cambiamenti della funzione renale possono essere anticipate in soggetti sensibili. Nei pazienti con grave insufficienza cardiaca la cui funzionalità renale può dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, il trattamento con ACE-inibitori, incluso trandolapril, può essere associato con oliguria e / o azotemia progressiva e raramente con insufficienza renale acuta e / o morte. Nei pazienti ipertesi con stenosi dell'arteria renale unilaterale o bilaterale, aumenti della azotemia e creatinina sierica sono stati osservati in alcuni pazienti sottoposti a terapia con ACE inibitori. Questi aumenti sono stati quasi sempre reversibili con la sospensione dell'ACE-inibitore e / o terapia diuretica. In tali pazienti, la funzione renale deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia. Alcuni pazienti ipertesi senza malattia vascolare renale preesistente apparente hanno sviluppato aumenti di azotemia e creatinina sierica, di solito lievi e transitori, soprattutto quando gli ACE-inibitori sono stati dati in concomitanza con un diuretico. Questo è più probabile che si verifichi in pazienti con insufficienza renale preesistente. può essere richiesto riduzione del dosaggio e / o la sospensione di qualsiasi diuretico e / o l'ACE-inibitore. La valutazione dei pazienti ipertesi deve sempre includere un esame della funzionalità renale (vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Uso in pazienti con attenuati (Diminuzione) la trasmissione neuromuscolare E 'stato riportato che verapamil diminuisce trasmissione neuromuscolare in pazienti affetti da distrofia muscolare di Duchenne, e che verapamil prolunga recupero dalla neuromuscolare vecuronio agente bloccante. Può essere necessario ridurre la dose di verapamil quando viene somministrato a pazienti con la trasmissione neuromuscolare attenuata (vedi PRECAUZIONI - Chirurgia / anestesia). Iperkaliemia e diuretici risparmiatori di potassio Negli studi clinici, iperkaliemia (potassio sierico & gt; 6,00 mEq / L) si sono verificati in circa il 0,4 per cento dei pazienti ipertesi ricevere Trandolapril e nello 0,8% dei pazienti trattati con una dose di trandolapril (0,5-8 mg) in combinazione con una dose di verapamil SR (120-240 mg). Nella maggior parte dei casi, i livelli sierici di potassio elevati erano valori isolati, che si sono risolti, nonostante la terapia continuata. Nessuno di questi pazienti è stato interrotto dalle prove a causa di iperkaliemia. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono insufficienza renale, diabete mellito e l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio e / o sostituti del sale contenenti potassio, che dovrebbe essere usato con cautela, se non del tutto, con trandolapril (vedi PRECAUZIONI - Interazioni con altri farmaci). Tosse Presumibilmente a causa della inibizione della degradazione della bradichinina endogena, persistente tosse non produttiva è stata riportata con tutti gli inibitori ACE, sempre risolvere dopo l'interruzione della terapia. ACE inibitori tosse indotta deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse. In studi clinici controllati di trandolapril, tosse era presente nel 2% dei pazienti Trandolapril e 0% dei pazienti trattati con placebo. Non c'è stata evidenza di una relazione da dosare. Chirurgia / anestesia In pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore o durante anestesia con agenti che causano ipotensione, trandolapril bloccherà la formazione di angiotensina II secondaria alla liberazione compensatoria di renina. In caso di ipotensione ed è considerato causa di questo meccanismo, può essere corretta mediante espansione del volume (vedi PRECAUZIONI - Uso in pazienti con attenuati (Diminuzione) neuromuscolare di trasmissione). Interazioni farmacologiche In studi metabolici in vitro indicano che il verapamil è metabolizzata dal citocromo P450 tra cui CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C18. Verapamil ha dimostrato di essere un inibitore degli enzimi CYP3A4 e P-glicoproteina (P-gp). interazioni clinicamente significative sono state riportate con inibitori del CYP3A4 (ad esempio eritromicina, ritonavir) causando aumento dei livelli plasmatici di verapamil mentre induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina) hanno causato un abbassamento dei livelli plasmatici di verapamil. Pertanto, i pazienti in trattamento con inibitori o induttori del sistema del citocromo P450 devono essere monitorati per interazioni farmacologiche. Uso clinico di verapamil in pazienti digitalizzati ha dimostrato la combinazione di essere ben tollerata se le dosi di digossina siano regolati correttamente. trattamento cronico verapamil può aumentare i livelli sierici di digossina dal 50 al 75% durante la prima settimana di terapia, e questo può portare a tossicità da digossina. In pazienti con cirrosi epatica, l'influenza di verapamil sulla cinetica di digossina viene ingrandita. Verapamil può ridurre la clearance corporea totale e la clearance extrarenali della digitossina del 27% e del 29% rispettivamente. dosi di mantenimento di digossina devono essere ridotte quando si somministra verapamil, e il paziente devono essere monitorati con attenzione per evitare sovra o sotto-digitalizzazione. Ogni volta che overdigitalization si sospetta, la dose giornaliera di digossina deve essere ridotta o temporaneamente interrotto. Dopo la sospensione di qualsiasi regime verapamil contenenti tra cui Tarka (trandolapril / verapamil cloridrato ER), il paziente deve essere rivalutato per evitare underdigitalization. Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa è stata trovata tra trandolapril (o dei suoi metaboliti) e digossina. Una maggiore sensibilità agli effetti del litio (neurotossicità) è stata osservata durante la terapia concomitante verapamil-litio sia con nessun cambiamento o di un aumento dei livelli sierici di litio. L'aumento dei livelli sierici di litio e sintomi di tossicità da litio sono stati riportati in pazienti trattati con litio concomitante e la terapia con ACE-inibitori. Tarka e litio dovrebbe essere co-somministrati con cautela, e si raccomanda frequente monitoraggio dei livelli sierici di litio. Se viene utilizzato anche un diuretico, il rischio di tossicità del litio può essere aumentato. L'ipotensione, bradiaritmie, e acidosi lattica sono stati osservati nei pazienti trattati con claritromicina concomitante. L'ipotensione, bradiaritmie, e acidosi lattica sono stati osservati nei pazienti trattati con concomitante etilsuccinato eritromicina. L'interazione tra cimetidina e verapamil cronicamente somministrata non è stata studiata. risultati variabili sulla clearance sono stati ottenuti in studi acuti di volontari sani; clearance di verapamil era o ridotta o invariato. Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa è stata trovata tra trandolapril (o dei suoi metaboliti) e cimetidina. Disopyramide fosfato I dati sulle possibili interazioni tra verapamil e disopiramide fosfato non sono disponibili. Pertanto, disopiramide non deve essere somministrato entro 48 ore prima o 24 ore dopo la somministrazione di verapamil. flecainide Uno studio condotto su volontari sani ha dimostrato che la somministrazione concomitante di flecainide e verapamil può avere effetti additivi sulla contrattilità miocardica, conduzione AV, e ripolarizzazione. La terapia concomitante con flecainide e verapamil può causare additivo effetto inotropo negativo e prolungamento della conduzione atrioventricolare. chinidina In un piccolo numero di pazienti con cardiomiopatia ipertrofica (IHSS), l'uso concomitante di verapamil e chinidina provocato ipotensione significativa. Fino a quando ulteriori dati sono ottenuti, la terapia combinata di verapamil e chinidina nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica dovrebbe probabilmente essere evitato. Gli effetti elettrofisiologici di chinidina e verapamil sulla conduzione AV sono stati studiati in 8 pazienti. Verapamil neutralizzata significativamente gli effetti di chinidina sulla conduzione AV. C'è stato un rapporto di aumento dei livelli di chinidina durante la terapia con verapamil. L'uso concomitante di Tarka con altri antipertensivi, compresi i diuretici, vasodilatatori, beta-bloccanti, e alfa-antagonisti può causare effetti ipotensivi additivi. Ci sono rapporti che verapamil può portare a concentrazioni più elevate della prazosina alfa-agonisti e terazosina. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina (RAS) Doppio blocco del RAS con antagonisti del recettore dell'angiotensina, ACE-inibitori, o aliskiren è associato ad un aumentato rischio di ipotensione, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia. La maggior parte dei pazienti trattati con la combinazione di due inibitori RAS non ottengono alcun beneficio aggiuntivo rispetto alla monoterapia. In generale, evitare l'uso combinato di inibitori RAS. bradicardia asintomatica (36 battiti / min) con un pacemaker atriale errante è stata osservata in un paziente trattato con timololo concomitante (un bloccante beta-adrenergici) collirio e verapamil per via orale. Agenti aumento di potassio sierico Limitare la dose giornaliera di lovastatina a 40 mg. Agenti non-steroidei anti-infiammatori tra cui selettivi cicloossigenasi-2 inibitori (inibitori COX-2) Questi effetti sono generalmente reversibili. Questo può produrre effetti collaterali come la carbamazepina diplopia, mal di testa, atassia, o vertigini. Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Uno studio di tossicità di 18 mesi nei ratti, a un multiplo bassa (6 volte) della dose massima raccomandata nell'uomo, e non la dose massima tollerata, non suggerire un potenziale oncogeno. Non c'è stata evidenza di un potenziale cancerogeno di verapamil somministrato nella dieta dei ratti per due anni alle dosi di 10, 35 e 120 mg / kg al giorno o circa 1x, 3.5x, e 12x rispettivamente, la massima giornaliera raccomandata umana dose (480 mg al giorno o 9,6 mg / kg / giorno). Verapamil non è risultato mutageno nel test di Ames in 5 ceppi di test a 3 mg per piastra, con o senza attivazione metabolica. Studi nei ratti femmine a dosi dietetiche giornaliere fino a 5,5 volte (55 mg / kg / giorno) la dose massima raccomandata nell'uomo non ha mostrato ridotta fertilità. Effetti sulla fertilità maschile non sono stati determinati. Gravidanza Discutere le opzioni di trattamento con le donne che pianificano una gravidanza. I pazienti devono essere invitati a riferire le gravidanze a loro medici il più presto possibile. Le madri che allattano Verapamil è escreto nel latte umano. Usa Geriatric uso pediatrico Se oliguria o ipotensione si verifica, l'attenzione diretta verso il supporto della pressione arteriosa e la perfusione renale. trasfusioni Exchange o dialisi può essere richiesto come mezzo di inversione ipotensione e / o sostituendo funzione renale disordinato. Farmacologia animale e / o animali Tossicologia Lo sviluppo di cataratta a causa di verapamil non è stato segnalato nell'uomo. Reazioni avverse Cardiovascolare Sistema nervoso centrale dermatologica gastrointestinale genito-urinario Polmonare angioedema Angioedema associato ad edema della laringe può essere fatale. Ipotensione (Vedi AVVERTENZE). Altro (Vedi AVVERTENZE). Dati di laboratorio clinico (Vedi AVVERTENZE). Esperienza post-marketing sovradosaggio verapamil Componente Il sovradosaggio di verapamil può causare ipotensione marcata, bradicardia, e anomalie del sistema di conduzione (ad esempio ritmo giunzionale con dissociazione AV e blocco AV alto grado, tra cui asistolia). Altri sintomi secondari di ipoperfusione (ad esempio acidosi metabolica, iperglicemia, iperkaliemia, disfunzione renale, e convulsioni) possono essere evidente. conseguenze farmacodinamica ritardati possono verificarsi con la formulazione a rilascio prolungato. Verapamil è noto per diminuire il tempo di transito intestinale. Queste concrezioni non sono stati visibili nelle radiografie dell'addome, e non mezzi medici di svuotamento gastrointestinale è di provata efficacia nella rimozione di loro. Verapamil non può essere rimosso con l'emodialisi. Il trattamento del sovradosaggio deve essere di supporto. Beta stimolazione adrenergica o somministrazione parenterale di soluzioni di calcio può aumentare il flusso di ioni calcio attraverso il canale lento, e sono stati utilizzati in modo efficace nel trattamento di sovradosaggio intenzionale con verapamil. Asistolia dovrebbe essere gestito dalle misure standard, compresa la rianimazione cardiopolmonare. trandolapril Componente terapia sostitutiva Conservazione
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