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Wyeth Pharmaceuticals azienda 08-mag-06 Posta Elettronica Certificata ricevuta di ritorno Mr. Robert Essner Chairman, Presidente & amp; P. O. Amministratore Delegato Wyeth Pharmaceuticals società Box 310, Cinque Giralda Farms Madison, NJ 07.940-0.874 Questa lettera è in riferimento al controllo del vostro impianto di produzione situato a State Road # 3 km 142.1, Guayama, PR 00784, condotto tra il 7 novembre 2005 e il 15 dicembre 2005 dagli investigatori della Food and Drug Administration (FDA). L'ispezione ha rivelato che della vostra azienda fabbricazione, il trattamento, l'imballaggio o la detenzione dei prodotti farmaceutici umani Triphasil-21 & amp; 28 compresse, Prempo 0.62512.5mg & amp; 0.45 / compresse 1,5 mg, Advil (Gel liquidi, gel Compresse, compresse), compresse Effexor, compresse, compresse Duofeln gestodene, Caltrate 600 mg + D compresse e Inderal LA 60 mg compresse violato la corrente Good Manufacturing Practice. (CGMP) Regolamento come dichiarato entro 21 CFR Parti 210 e 211, rendendo i farmaci come adulterato ai sensi del 21 U. S.C. 351 (a) (2) (B) (sezione 501 (a) (2) (B) del Federal Food, Drug and Cosmetic Act (legge)). L'ispezione ha inoltre rilevato che la vostra azienda non ha rispettato 21 CFR 314 .81, per quanto riguarda la New Drug Application (NDA) - Il campo di allarme segnalazione (FAR) regolamenti, violando così 21. U. S.C. 355 (k) (sezione 505 (k) della legge). Esempi di tali carenze sono inclusi come segue: 1. La mancata indagare a fondo le discrepanze inspiegabili o di risultati specifiche in lotti di Triphasil 21 e Triphasil 28 compresse prodotte al vostro sito, come richiesto sotto 21 CFR 211,192. Ad esempio, il 17 giugno 2005, il [redatto] stabilità mese di prova intervallo di saggio per Triphasil - 21 50 / 30mcg, 75/40) mcg, e 125 / 30mcg (Lot # A85822, NDA n ° 19-192) rivelò la presenza di un picco sconosciuta a livelli elevati. I campioni duplicati confermato la presenza del picco. Lo stesso picco è stato rilevato in del 17 giugno, 2005 mese stabilità prova intervallo di impurità per Triphasil-28 50 / 30mcg, 75 / 40mcg e 125 / 30mcg (Lot # A36955, NDA n ° 19-192), e nel 20 giugno 2005 prova [redatto] stabilità mese intervallo di impurità per Triphasil-28 50 / 30mcg, 75 / 40mcg e 125 / 30mcg (Lot # A79903, NDA n ° 19-192). Il 21 giugno 2005 le aliquote del campione originale dal Triphasil 21 50 / 30mcg (Lot # A85822) sono stati testati utilizzando un [redatto] solvente. Inoltre il 21 giugno 2005, due nuovi campioni di Triphasil-21 (Lot # A85822) e di Triphasil-28 (Lot # A79903) sono stati preparati e analizzati. Gli stessi picchi sconosciuti sono stati rilevati in ciascun campione per ogni lotto. Il 23 giugno del 2005, la vostra azienda a spillo una soluzione standard e un'aliquota del campione da lotto A79903 con fenolo. I suoi precedenti indagini in vari picchi sconosciuti che si verificano nei vostri prodotti di droga avevano identificato fenolo come un packaging originario estraibile dal inchiostro usato per stampare il foglietto illustrativo. Tuttavia, la correlazione tra il fenolo e la sostanza sconosciuta non esisteva. come il picco fenolo e l'ignoto eluito in tempi diversi nel vostro saggio. Il vostro laboratorio Investigation Report [redatto] che è stato firmato e approvato il 15 agosto del 2005, ha concluso che il picco sconosciuto è stato un picco di artefatto. Tuttavia, il 15 novembre del 2005, durante l'ispezione della FDA della vostra struttura, e 5 mesi dopo è stato rilevato il picco sconosciuta iniziale, la vostra azienda ha identificato il picco sconosciuta come Caprolactarn, un estraibile che potenzialmente ha avuto origine dai componenti in nylon utilizzati per imballare la Triphasil prodotto farmaceutico. Per quanto riguarda LIR # [redatto]. abbiamo le seguenti preoccupazioni: a) Anche se la vera causa principale non era stata determinata ed i campioni sono stati inviati a Wyeth Labs situati a Pearl River il 23 giugno 2005 per individuare l'ignoto, il LIR è stata chiusa il 15 agosto 2005 (circa. 3 mesi prima l'ignoto era identificato). b) L'indagine non fa alcun riferimento a qualsiasi azione considerata contro i lotti interessati nel mercato o entro la scadenza. Invece, uno sforzo per individuare il picco sconosciuto e per concludere l'indagine di stabilità non è stato fatto fino a quando la questione è stata sollevata durante l'ispezione in corso. Questo esempio solleva serie preoccupazioni per quanto riguarda la tempestività delle vostre indagini. c) Anche se l'analisi dei precedenti intervalli di stabilità con sistema turbochrorne rilevato lo stesso picco sconosciuta, nessuna azione è stata presa contro un sacco nel mercato che sono rappresentati dai lotti attualmente in fase di stabilità. Inoltre, l'inchiesta non è stato esteso ad altri lotti che non sono attualmente in fase del programma di stabilità. d) Per quanto riguarda il 21 giugno 2005 la sperimentazione di Triphasil 21 50 / 30mcg (.Lot # A85822), il LIR afferma che questo campione era già scaduto. Eppure non spiega la ragione per l'utilizzo di campioni scaduti. e) Il tuo LIR non ha descritto le misure correttive o preventive che la vostra azienda intende adottare per affrontare il futuro verificarsi di questa impurità. Inoltre, l'identità e la causa principale del picco sono ancora sconosciute. Anche se durante l'ispezione e nella risposta scritta alla FDA-483 in data 23 dicembre 2005, la vostra azienda ha dichiarato che l'ignoto è stata determinata da caprolattame, nessuna prova è stata fornita confermare l'identità o la concentrazione del caprolattame. Inoltre, la vostra azienda ha contattato il SJN-DO il 08 Febbraio 2006 e ha dichiarato che il picco sconosciuto è stato identificato come fenolo. Tuttavia, la chiamata telefonica a SJN-DO il 9 febbraio 2006 ha dichiarato che il picco di eluizione in lotti spediti in Canada sembra essere caprolattame. Infine, il 13 febbraio del 2006, hai inviato una risposta aggiornata al SIN-DO affermando che il picco sconosciuto in campioni di & quot; non domestico & quot; prodotto sembrava essere caprolattame. Tuttavia, in campioni di & quot; nazionale & quot; prodotti, il picco & quot ;. si ritiene provenire da un livello molto basso di contaminazione che è apparso in alcuni casi in laboratorio Guayama QC & quot;. Siamo preoccupati che, mentre l'indagine è in corso da mesi, i lotti interessati rimangono nel mercato. Inoltre, non vi è alcuna garanzia che altri lotti non sono interessati dalla stessa sconosciuta. Riconosciamo l'affermazione nel 23 feb 2006 che è stata eseguita una valutazione tossicologica e che la estraibili non pone problemi di sicurezza. Si prega di inviare qualsiasi informazione tossicità o valutazione medica che si può avere per quanto riguarda la presenza del picco di cui sopra. Si prega di identificare qualsiasi altra azione che avete preso o intendono adottare contro i lotti di Triphasil contenenti i picchi sconosciuti a livelli inaccettabili. È interessante notare che i nostri ricercatori hanno osservato diciassette altri esempi, che si verificano tra il dicembre 2003 e agosto 2005, in cui non sono state eseguite indagini adeguate sulla picchi sconosciuti. Questi esempi coinvolti diversi prodotti che la vostra azienda produce tra Ovrette, Zebeta, Alesse, Loette, gestodene, Duofem, Velnafaxin, Rapamune, e Lo Gentrol. In ciascuno di questi casi la causa più probabile è assegnato contaminazioni esterne, cross-contarnination, vetro contaminati o errore umano. Tuttavia, ciascuna di queste indagini non è riuscita a determinare la causa principale o la fonte della contaminazione, o proporre le misure correttive o preventive per affrontare il futuro verificarsi della contaminazione. 2. La mancata pulizia e la manutenzione delle attrezzature di imballaggio ad intervalli appropriati per prevenire contaminazioni che potrebbero alterare la sicurezza, l'identità, la forza, la qualità dei prodotti di droga fabbricati al vostro sito Guayarrla, come richiesto dalla 21 CFR 211.67 (a). Ad esempio, i reclami dei consumatori di segnalazione della presenza di una vite e due rondelle trovati all'interno di una bottiglia di Inderal LA capsule sono stati ricevuti al vostro sito. Altre denunce di segnalazione della presenza di un oggetto metallico estraneo (estrattori dalla / linea di imballaggio di riempimento) trovato all'interno di una bottiglia di compresse Protonix e una bottiglia compresse Effexor sono stati anche ricevuti. Le indagini su questi incidenti hanno concluso che l'attrezzatura non è stata gestita correttamente o adeguatamente controllare dal personale di confezionamento. Siamo preoccupati che né i tuoi procedure di pulizia, né i controlli di liquidazione linea sono stati in grado di rilevare che l'apparecchiatura colpito mancava alcune delle sue parti. Nel suo 23 Dicembre, la risposta del 2005, la vostra azienda ha dichiarato che l'analisi del tasso di denuncia ha rivelato una tendenza stabile o in calo. La risposta ha anche dichiarato che ogni denuncia è preso sul serio e che Wyeth è impegnata nel miglioramento. Tuttavia, la risposta non ha fornito alcun dettaglio sulle specifiche azioni correttive che sono state prese per affrontare le future occorrenze di queste denunce. Si prega di fornire dettagli specifici quali le procedure di aggiornamento scritte, le informazioni riguardanti la formazione del personale, e tutti gli altri miglioramenti che dimostrano che la vostra azienda ha adottato le misure correttive appropriate. 3. La mancata per ispezionare in modo adeguato imballaggio ed etichettatura attrezzature prima del suo utilizzo per assicurare che tutti i prodotti di droga sono stati rimossi da precedenti operazioni, come richiesto in 21 CFR 211,130 (e). Ci sono stati diversi incidenti in cui prodotto da un sacco precedenti è stato trovato nelle linee di confezionamento non dedicati, mentre il riempimento e venivano eseguite operazioni di confezionamento. In ciascuno di questi casi, il pallone linea completa era stata eseguita tra l'elaborazione dei due prodotti differenti, e registra indicato che discrepanze o deviazioni non trovato. Per esempio: a) Il 20 agosto 2005, durante il confezionamento di Prempo 0,625 / 2,5 mg, due compresse di Prempo 0,45 / 1 .5 mg erano intorno nella macchina di riempimento. Il 0.45 / 1 0,5 mg forza Prempo è stato l'ultimo molto da lui confezionata sulla linea, prima del riempimento Prempo 0,625 / 2,5 mg. Nessuna unità di prodotto di droga sono stati trovati durante il gioco linea che è stata eseguita tra il trattamento di questi due punti di forza di Prempo. b) Il 19 agosto 2005 nel corso di un gioco linea eseguita dopo il confezionamento di Advil pillole Lotto B20409, due unità Gel Advil liquidi sono stati trovati sotto il nastro trasportatore che porta al metal detector in linea. Un pallone linea simile è stata eseguita su questa linea di confezionamento, prima del confezionamento di Lot B20409, ma nessun articolo è stato trovato durante questo passaggio. Il tuo indagini su questo incidente ha stabilito che le procedure di non istruire gli operatori per pulire i trasportatori che portano al metal detector in linea. Pertanto, qualsiasi prodotto presentata in questa sezione della linea, non sarebbe stato scoperto durante il passaggio di linea. c) Il 2 aprile del 2005, durante il confezionamento di Caltrate 600 + D, una compressa Advil è stato trovato nella macchina tappatrice. compresse Advil sono stati il elaborati su questa linea di riempimento prima di elaborare la Caltrate 600 + D. La vostra azienda aveva condotto una distanza completa di questa linea tra l'elaborazione delle compresse Advil e le Caltrate 600 compresse + D, ma ha trovato alcun prodotto in linea. Il tuo indagini su questo incidente ha stabilito che il tablet Advil deve aver nascosto in un buco supporto all'interno della stampa pastigliatura, e quindi non è stato rilevato dal operatori durante il gioco online. Il tuo 23 dicembre 2005 la risposta alla FDA-483 ha dichiarato che, nell'ambito delle azioni correttive, diverse procedure sono state aggiornate, attrezzature è stata dedicata a specifiche linee di prodotto e di formazione per gli operatori è stato migliorato. La risposta ha anche dichiarato che un rapporto di gestione integrata (IMR) è stato preparato nel 2005 che ha misurato diverse metriche di performance per le operazioni di riempimento, di compresse e confezionamento. Questo rapporto ha concluso che oltre il 99% delle distanze di linea sono stati eseguiti con successo. Si prega di fornire una copia del IMR. Inoltre, si prega di specificare quali attrezzature è stato dedicato. Inoltre, si prega di specificare come ogni procedura colpita è stata aggiornata (comprendere copie), e fornire dettagli sulla migliore formazione che il personale hanno ricevuto. 4. La mancata presentazione NDA campo Alert Reports (FAR) entro 3 giorni lavorativi dalla presa di coscienza di informazioni riguardanti qualsiasi sostanza chimica significativo, fisica, o qualsiasi altro cambiamento o il deterioramento del prodotto farmaco distribuito come richiesto 21 CFR 314,81. Ad esempio, per quanto riguarda i picchi sconosciuti che sono stati rilevati per la Triphasil-21 e la Triphasil-28, i vostri risultati dal controllo risulti che il picco sconosciuto è stato inizialmente identificato nel giugno 2005 e l'indagine di questo picco è stato approvato e chiuso da vostra ditta nel mese di agosto 2005. Tuttavia, la FAR è stato emesso il 16 novembre del 2005, durante l'ispezione della FDA della propria struttura. Né i record recensione dagli investigatori, né le informazioni fornite con la vostra risposta alla FDA-483 include una giustificazione o motivazione per la sua decisione di non presentare una FAR a San Juan distretto della FDA in modo tempestivo. Siamo contrari alla dichiarazione nel 23 dicembre 2005 la risposta alla FDA-483 che ha dichiarato che, & quot; In seguito, il [unknown] picco è stato determinato a non essere fenolo e che un avviso di campo è stato prontamente rilasciato durante l'ispezione. & Quot; L'evidenza dal controllo indica che più di 5 mesi sono trascorsi tra la rilevazione iniziale del picco sconosciuto e la presentazione della FAR all'Agenzia. L'intento del regolamento 21 CFR 314,81 è di stabilire un sistema di preallarme in modo che i problemi significativi sono portati all'attenzione dell'Agenzia da parte dei titolari candidati al fine di prevenire potenziali rischi per la sicurezza di prodotti di droga già in distribuzione. Campo Notifiche di avviso sono tenuti a sottoporre i problemi confermati e non confermati che soddisfano la definizione di 314,81 (b) (1) entro tre giorni lavorativi dalla presa di coscienza del problema. 5. La mancata della vostra unità di controllo della qualità di rivedere i record di produzione per assicurare che gli errori non si sono verificati, e di indagare a fondo gli errori che si sono verificati durante la fabbricazione dei vostri prodotti di droga, come indicato in 21 CFR 211,22 (a). Tutte le carenze di cui sopra sono indicativi di insufficienza della vostra unità di controllo di qualità per assicurare che ogni deviazione dalle operazioni di produzione di droga, impatto l'identità, la forza, la qualità e la purezza dei prodotti di droga, è stato adeguatamente indagato. Inoltre, l'unità di controllo della qualità non è riuscita a garantire che le azioni correttive sono state determinate e implementato per evitare il ripetersi di queste deviazioni. Né questa lettera né le osservazioni rilevate nel Modulo FDA 483 sono destinati ad essere una lista all-inclusive delle carenze che possono esistere presso la vostra struttura. È responsabilità di assicurare che le operazioni in questa struttura e tutte le altre strutture sotto il vostro controllo sono in piena conformità con tutti i requisiti applicabili della legge. Si dovrebbe intervenire tempestivamente per correggere questa deviazione e prevenire il loro ripetersi in futuro. La mancata apportare correzioni rapide potrebbe tradursi in interventi normativi, senza ulteriore avviso. Le possibili azioni includono il sequestro, ingiunzione e / o penale. Le agenzie federali sono regolarmente avvisati di lettere di avvertimento emessi in modo che possano prendere queste informazioni in considerazione quando si considera l'aggiudicazione di contratti governativi. Si prega di comunicare questo ufficio per iscritto, entro 15 giorni lavorativi dal ricevimento della presente, dei passi specifici che avete preso per correggere le violazioni riscontrate, compresa una spiegazione di ogni passo prese per evitare il ripetersi di simili violazioni. Se le azioni correttive non può essere completata entro 15 giorni lavorativi, indicare la ragione del ritardo e di fornire tempi o un programma in dettaglio, quando saranno completati queste correzioni. La tua risposta deve essere inviato alla Food & amp; Drug Administration, San Juan Centro Direzionale, 466 Fernandez Juncos Ave. San Juan, PR 00901-3223, all'attenzione del Carrnelo Rosa, Compliance Officer. Maridalia Torress Acting Direttore del Distretto di San Juan Distretto
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